在藥物研發(fā)的漫長鏈條中，體外代謝評價(jià)是新藥能否進(jìn)入臨床前研究的關(guān)鍵“關(guān)卡”。肝臟作為藥物代謝的核心器官，其體外模型的可靠性直接決定了化合物代謝穩(wěn)定性、藥物-藥物相互作用（DDI）及肝毒性風(fēng)險(xiǎn)的預(yù)測準(zhǔn)確性。原代肝細(xì)胞因其較大程度保留了體內(nèi)肝實(shí)質(zhì)細(xì)胞的代謝酶活性與轉(zhuǎn)運(yùn)體功能，被認(rèn)為藥物體外代謝試驗(yàn)的 “金標(biāo)準(zhǔn)” 。
IPHASE（匯智和源）依托其在原代細(xì)胞與亞細(xì)胞酶領(lǐng)域的技術(shù)積累，構(gòu)建了覆蓋人、食蟹猴、比格犬、SD大鼠、ICR小鼠等多個(gè)種屬的原代肝細(xì)胞產(chǎn)品線。從經(jīng)典的懸浮/貼壁雙模式供應(yīng)，到3D成球培養(yǎng)、三明治模型等進(jìn)階應(yīng)用，IPHASE正在將原代肝細(xì)胞從“實(shí)驗(yàn)室工具”升級為覆蓋藥物研發(fā)全鏈條的標(biāo)準(zhǔn)化研究平臺。
一、懸浮vs貼壁：兩種培養(yǎng)模式，兩種研究邏輯
原代肝細(xì)胞從肝臟分離后，根據(jù)實(shí)驗(yàn)需求可選擇懸浮培養(yǎng)或貼壁培養(yǎng)兩種模式。兩者并非簡單的“好”與“壞”之分，而是對應(yīng)著不同的時(shí)間窗口與研究目標(biāo)。
懸浮肝細(xì)胞在復(fù)蘇后的4~6小時(shí)內(nèi)，細(xì)胞色素P450酶的活性與體內(nèi)最為一致。然而，隨著時(shí)間延長，酶活性會迅速下降。這一特性決定了懸浮肝細(xì)胞的核心應(yīng)用場景——短時(shí)程、高通量的代謝穩(wěn)定性篩查，包括藥物攝取、代謝穩(wěn)定性、代謝產(chǎn)物鑒定和代謝物譜研究等。對于藥物研發(fā)早期需要對大量候選化合物進(jìn)行快速代謝評估的場景，懸浮肝細(xì)胞是不可替代的工具。
貼壁肝細(xì)胞則提供了更長的實(shí)驗(yàn)窗口。貼壁培養(yǎng)使肝細(xì)胞有足夠的時(shí)間從分離損傷中恢復(fù)，并可在數(shù)天至數(shù)周內(nèi)維持代謝功能。這使得貼壁肝細(xì)胞適用于CYP450誘導(dǎo)實(shí)驗(yàn)、長期毒性評估及轉(zhuǎn)運(yùn)體研究等需要較長培養(yǎng)周期的實(shí)驗(yàn)設(shè)計(jì)。
IPHASE同時(shí)提供懸浮與貼壁兩種形式的原代肝細(xì)胞，復(fù)蘇存活率均大于80%，活細(xì)胞數(shù)量4-8 million/支，并可選擇單供體或多供體混合。多供體混合的設(shè)計(jì)，可在一定程度上反映群體間的代謝差異，為臨床轉(zhuǎn)化提供更可靠的體外數(shù)據(jù)支撐。
二、從二維到三維：3D成球與三明治模型的技術(shù)延伸
傳統(tǒng)的二維貼壁培養(yǎng)雖然在藥物代謝研究中應(yīng)用廣泛，但其極性喪失和功能維持時(shí)間有限的局限性日益凸顯。為滿足更長時(shí)間、更接近體內(nèi)生理狀態(tài)的實(shí)驗(yàn)需求，三維培養(yǎng)模型正成為原代肝細(xì)胞應(yīng)用的重要發(fā)展方向。
IPHASE推出的3D驗(yàn)證原代肝細(xì)胞（3D Spheroid–Qualified Hepatocytes）系列，涵蓋人、大鼠、小鼠、比格犬等多個(gè)種屬。這些細(xì)胞經(jīng)過3D成球培養(yǎng)驗(yàn)證，搭配IPHASE專用3D成球培養(yǎng)基和超低吸附培養(yǎng)板，可形成3D球狀體，并在維持培養(yǎng)基中培養(yǎng)21天以上。
三維培養(yǎng)的優(yōu)勢在于：肝細(xì)胞在三維結(jié)構(gòu)中更接近體內(nèi)的形態(tài)與功能狀態(tài)，代謝酶活性維持時(shí)間更長，對藥物誘導(dǎo)的響應(yīng)更為真實(shí)。這一模型尤其適用于需要長期給藥觀察的藥物-藥物相互作用研究、慢性肝毒性評估以及代謝性疾病機(jī)制研究。
此外，三明治培養(yǎng)模型（Sandwich Culture）通過將貼壁肝細(xì)胞夾在兩層膠原蛋白之間，可恢復(fù)肝細(xì)胞的極性及膽汁排泄功能，是轉(zhuǎn)運(yùn)體研究和膽汁淤積毒性評估的重要工具。IPHASE圍繞原代肝細(xì)胞構(gòu)建的類器官產(chǎn)品線，進(jìn)一步拓展了肝細(xì)胞在再生醫(yī)學(xué)與疾病模型構(gòu)建中的應(yīng)用邊界。
三、物種選擇的科學(xué)邏輯：從臨床前到臨床的代謝橋接
在藥物體外代謝研究中，物種差異是決定臨床前數(shù)據(jù)能否有效預(yù)測人體代謝的關(guān)鍵變量。不同種屬的肝細(xì)胞在CYP450酶表達(dá)譜、代謝途徑及清除速率上存在顯著差異，選擇不當(dāng)?shù)姆N屬可能導(dǎo)致對化合物代謝特性的誤判。
IPHASE的原代肝細(xì)胞產(chǎn)品覆蓋了藥物研發(fā)中常用的五個(gè)種屬——人、食蟹猴、比格犬、SD大鼠、ICR小鼠。這一覆蓋范圍的科學(xué)邏輯在于：
- 大鼠和小鼠是早期藥代動力學(xué)和毒理學(xué)研究的嚙齒類模型，成本可控、通量高，適合候選化合物的初步篩選。
- 比格犬是非嚙齒類動物中代謝模式與人類較為接近的物種之一，常用于GLP毒理研究。
- 食蟹猴作為與人類親緣關(guān)系最近的實(shí)驗(yàn)動物，其代謝酶譜與人類高度相似，是新藥IND申報(bào)中重要的橋接模型。
- 人原代肝細(xì)胞則是臨床前代謝評估的最終參照，直接服務(wù)于人體試驗(yàn)（FIH）的劑量預(yù)測。
對于需要覆蓋更多物種的特定研究需求，IPHASE的產(chǎn)品線還進(jìn)一步擴(kuò)展至小型豬、兔、金黃地鼠、貓、沙鼠及雞等。這種“全物種覆蓋”的策略，使研究者能夠在同一技術(shù)平臺上完成從早期篩選到IND申報(bào)的全鏈條代謝評價(jià)。
四、嚴(yán)格質(zhì)控：從細(xì)胞活力到代謝功能的多維度驗(yàn)證
原代肝細(xì)胞的質(zhì)量直接決定了實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)的可靠性。IPHASE在產(chǎn)品質(zhì)控上建立了多層次的驗(yàn)證體系，其核心質(zhì)量控制指標(biāo)包括：
復(fù)蘇存活率是衡量凍存肝細(xì)胞質(zhì)量的首要指標(biāo)。IPHASE各物種原代肝細(xì)胞的復(fù)蘇存活率均>80%。良好的細(xì)胞活力是后續(xù)貼壁效率與代謝功能維持的基礎(chǔ)。
貼壁效率與形態(tài)學(xué)驗(yàn)證是貼壁肝細(xì)胞的專屬質(zhì)控項(xiàng)。IPHASE對每一批次貼壁肝細(xì)胞進(jìn)行貼壁效率驗(yàn)證，確保細(xì)胞在鋪板后能夠正常貼壁并形成典型的肝細(xì)胞多邊形形態(tài)。
代謝功能驗(yàn)證是原代肝細(xì)胞質(zhì)控體系中最核心的環(huán)節(jié)。對于3D驗(yàn)證產(chǎn)品，IPHASE通過3D成球能力驗(yàn)證來確認(rèn)細(xì)胞的三維培養(yǎng)性能。常規(guī)產(chǎn)品則通過CYP450酶活性檢測來驗(yàn)證細(xì)胞的代謝功能是否處于正常范圍。
單供體與多供體混合的靈活選擇，則從另一維度保障了實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)的可靠性——單供體適合需要明確個(gè)體代謝特征的機(jī)制研究，多供體混合則能平滑個(gè)體差異，提供更具群體代表性的代謝數(shù)據(jù)。
原代肝細(xì)胞的價(jià)值，早已超越了“一種細(xì)胞產(chǎn)品”的范疇。在創(chuàng)新藥研發(fā)對體外數(shù)據(jù)精準(zhǔn)性、可轉(zhuǎn)化性和合規(guī)性要求日益提升的背景下，原代肝細(xì)胞正從實(shí)驗(yàn)室中的“金標(biāo)準(zhǔn)工具”演變?yōu)楦采w藥物代謝、轉(zhuǎn)運(yùn)體研究、毒性評估及疾病模型構(gòu)建的系統(tǒng)化研究平臺。
IPHASE以多物種覆蓋、懸浮/貼壁雙模式供應(yīng)、3D培養(yǎng)驗(yàn)證和嚴(yán)格質(zhì)控體系為核心，構(gòu)建了從早期化合物篩選到IND申報(bào)的全鏈條原代肝細(xì)胞解決方案。其產(chǎn)品不僅服務(wù)于傳統(tǒng)的小分子藥物代謝研究，還正在向核酸藥物、抗體藥物偶聯(lián)物（ADC）、細(xì)胞治療等新興療法的體外評價(jià)場景延伸。
對于藥物研發(fā)機(jī)構(gòu)和CRO企業(yè)而言，選擇原代肝細(xì)胞，不僅是選擇一種實(shí)驗(yàn)工具，更是選擇一套能夠支撐從靶點(diǎn)驗(yàn)證到臨床轉(zhuǎn)化全過程的數(shù)據(jù)信任體系。
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